Trên đường phố, một vụ tai nạn xe buýt lớn đã làm House mất trí nhớ về sự việc. Anh và nhóm bắt đầu tìm hiểu và hồi tưởng lại những ký ức để khám phá ra rằng bạn gái của Wilson, Amber, cũng đã tham gia vào vụ tai nạn và bị thương nặng. Wilson phải đối diện với sự thật đau lòng rằng House có liên quan đến cái chết của Amber. Khi Phần 5 bắt đầu, mối quan hệ giữa House và Wilson tan vỡ, khiến House phải tự kiểm điểm liệu anh có chịu trách nhiệm cho cái chết của Amber hay không. Trong khi đó, Cuddy cố gắng hòa giải giữa hai người bạn thân này.
